Tratamientos

ESTRATEGIAS TRATAMIENTO

Los principales objetivos del inicio del tratamiento antirretroviral son: la reducción de la morbilidad asociada al VIH y el aumento de la supervivencia; la restitución y preservación de la función inmunológica; la supresión prolongada de la carga viral plasmática, y la prevención de la transmisión. Los fármacos antirretrovirales actuales no tienen la capacidad de erradicar la infección, ya que hay células T CD4+ latentes que actúan como reservorio viral y permanecen infectadas, aún con la supresión prolongada de la viremia (30). La elección del régimen inicial debe ser realizada de acuerdo con los resultados del test de resistencia, las toxicidades, las comorbilidades, las interacciones medicamentosas, la posología y la cantidad de pastillas; al respecto, en general se prefieren las formulaciones con dosis fija y la toma una vez al día. El tratamiento incluye tres fármacos activos, preferentemente dos ITIAN y, como tercera opción, un ITINN, un IP potenciado o un inhibidor de la integrasa (30)(32)(33). La interrupción programada del tratamiento no se recomienda, dado que se ha observado mayor riesgo de enfermedades oportunistas y muerte en estos pacientes, además de una menor recuperación de linfocitos CD4, al compararlos con pacientes en tratamiento continuo (32)(34). La monoterapia tanto con ITIAN como con IP/r no está recomendada como terapia de inicio. De la misma manera, los regímenes duales con ITIAN y los que incluyen tres ITIAN no deben ser utilizados, ya que no han demostrado poseer una actividad antiviral potente y sostenida (30).

INHIBIDORES INTEGRASA

La integrasa cumple la función de integrar el ADN viral dentro del genoma celular del huésped, paso indispensable para la replicación del VIH. Para que esto se lleve a cabo es preciso que se produzca la unión del ADN viral a la integrasa para formar el complejo de preintegración; el procesamiento del extremo 3´, que involucra la remisión de un dinucleótido de cada extremo del ADN viral para que pueda ser reactivo y adherirse al ADN de la célula, y la transferencia de cadenas, que se produce cuando la integrasa corta el ADN celular para conectar con los extremos reactivos del ADN viral. En la actualidad, raltegravir es el único fármaco aprobado entre los inhibidores de la integrasa, y actúa mediante la inhibición de la transferencia de cadenas (47)(48). Este potente fármaco actúa sobre el virus salvaje y las cepas que poseen resistencia a otras drogas. Hoy su uso está aprobado en pacientes naïve al tratamiento y en aquellos que han recibido terapia de forma previa. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en el hígado, pero no afecta a la actividad del citocromo P450. Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, cefalea, náuseas y fatiga (35)(48)(49)(50).

INHIBIDORES ENTRADA

Los inhibidores de la entrada comprenden un grupo de medicamentos que interfieren con la entrada del virus al compartimento intracelular en diferentes niveles: en la unión del virus al receptor CD4 celular, en la unión a los correceptores y en la fusión de membrana que culmina con el virión en el citoplasma. Actualmente, sólo se encuentran aprobados para el tratamiento un inhibidor de la fusión, enfuvirtida, y un antagonista del correceptor CCR5, maraviroc (43). Enfuvirtida se une a un dominio de la gp41 e interfiere con los cambios conformacionales, necesarios para la fusión de las membranas y la formación de un poro a través del cual ingresa la cápside viral en la célula. Se administra de forma subcutánea, lo que puede dar lugar a reacciones en el sitio de la inyección y a una disminución de la adherencia. En algunos casos particulares, resulta útil para el tratamiento de rescate (35)(44). Maraviroc bloquea al correceptor celular CCR5, necesario para la unión de la gp120 del virus con la célula. En las nuevas infecciones, en las tempranas y durante el curso de más del 50% de ellas, el virus tiene más tropismo por las células con este correceptor que por aquellas con el correceptor CXCR4. Maraviroc ha demostrado ser eficaz en pacientes naïve y en aquellos que han recibido terapias previas. Antes de iniciar su administración, se debe realizar un test de tropismo, ya que ante un predominio de cepas con tropismo CXCR4 este fármaco carece de utilidad (45)(46).

INHIBIDORES PROTEASA

Los inhibidores de la proteasa (IP) son fármacos con capacidad de unirse a la proteasa viral e inhibir su acción, la cual consiste en segmentar la poliproteína viral gag-pol en subunidades funcionales. Si bien aun en presencia de un IP se forman partículas virales, éstas no tienen capacidad infecciosa (35)(39). Entre esta clase de fármacos se encuentran indinavir (IDV), saquinavir (SQV), tipranavir (TPV), lopinavir (LPV), darunavir (DRV), atazanavir (ATV), fosamprenavir (FPV), nelfinavir (NFV) y ritonavir (RTV). Este último es un potente inhibidor del citocromo P450; teniendo en cuenta que todos los IP se metabolizan por esta vía, se ha aprovechado este efecto para utilizar el RTV en dosis subterapéuticas junto con otros IP para aumentar los niveles en plasma de estos últimos, dando lugar a un efecto potenciador. Este metabolismo hepático también determina las interacciones farmacológicas que presentan estas sustancias (35)(39)(40). Por otra parte, estos fármacos se asocian a múltiples efectos adversos: intolerancia gastrointestinal, dislipemia, resistencia a la insulina, ictericia y nefrolitiasis (estas dos últimas asociadas a ATV e IDV) (35)(41). No obstante, los nuevos IP tienen un mejor perfil de tolerabilidad frente a los más antiguos. Presentan, en general, tasas más bajas de efectos adversos y particularmente mejoran aquellos que podrían conllevar a un abandono del tratamiento (42). La mayoría de los IP tienen una barrera genética alta, y requieren múltiples mutaciones de resistencia para perder su actividad, con excepciones como NFV y SQV. Poseen, además, un grado elevado de resistencia cruzada. Son fármacos útiles en el tratamiento inicial, en el de segunda línea e incluso en las terapias de rescate (35)(39).

INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA (NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDO)

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINAN) son fármacos que se unen de manera directa a la transcriptasa inversa viral, en un sitio próximo, pero distinto, al sitio de unión de los nucleósidos. Inducen un cambio conformacional en la enzima, al bloquear la actividad de ésta de forma no competitiva (35)(38). Nevirapina (NVP), delavirdina (DLV) y efavirenz (EFV) son considerados ITINAN de primera generación. DLV es raramente usada en la actualidad, mientras que NVP y EFV son de primera elección. Se caracterizan por poseer una baja barrera genética para el desarrollo de resistencias, por lo que suelen presentarse acompañados de otros dos fármacos de distinta familia. Por otra parte, etravirina (ETR), primer ITINAN de segunda generación, fue aprobada en 2008. Ésta posee una barrera genética mayor, lo que le permite actuar sobre virus salvajes y cepas virales que poseen alguna mutación de resistencia para ITINAN de primera generación, como la mutación K103N (35)(38). Estos fármacos no requieren activación intracelular, poseen un promedio de vida largo (25-55 h) y son metabolizados a nivel hepático por el citocromo P450, lo que determina algunas interacciones con otros medicamentos. Entre los efectos adversos más relevantes se encuentran el exantema, la hepatotoxicidad (más frecuente con NVP), la afectación del sistema nervioso central y la dislipemia; estos dos últimos efectos son más frecuentes con EFV (35)(38)(39).

INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA (ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDO)

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido y nucleótido (ITIAN) son fármacos que utilizan su capacidad de actuar como sustratos alternativos de la transcriptasa inversa viral para interrumpir la síntesis del ADN viral. Este efecto lo logran al poseer una modificación en la molécula de la ribosa que impide continuar agregando nucleósidos a la cadena en formación (35)(36). La zidovudina (AZT) fue el primer fármaco aprobado en 1987 para el tratamiento de la infección por VIH; a ésta le siguieron didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), tenofovir (TDF) y emtricitabina (FTC). Estas sustancias requieren la fosforilación por parte de enzimas celulares para ser incorporadas en la cadena de ADN viral. Se excretan principalmente por orina, y no interactúan con fármacos metabolizados por enzimas hepáticas (35)(36). Actualmente, se considera que los ITIAN son el esqueleto del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), en el cual dos de los tres fármacos activos empleados pertenecen a esta familia. Entre los efectos adversos observados se encuentran la intolerancia digestiva, la mielotoxicidad, la acidosis láctica, la polineuropatía, la lipodistrofia y la pancreatitis. Este grupo incluye fármacos de barrera genética baja (una sola mutación viral genera resistencia al medicamento), como lamivudina; intermedia, como abacavir, y alta (son necesarias múltiples mutaciones para generar la resistencia), como estavudina (35)(36)(37).